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凍干工藝優化方法之退火工藝設計(二)

更新時間:2021-10-29 點擊次數:2402

#01

退火工藝參數的設計:

依據預凍過程和退火的原理可知,退火涉及三個關鍵工藝參數:退火溫度,退火維持時間,退火后降溫時間。

根據熱力學原理,退火溫度應高于最大濃縮液玻璃化轉變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’,因為只有高于此溫度時,已固化的非晶相才會回復成溶液狀態,促進非晶態溶液中的水和其他物質重新結晶。有的文獻認為應小于或等于共熔溫度,因為在此溫度才更有利于重結晶,而有的重結晶現象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。

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甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線

退火維持時間,應該由溶質的結晶性質,退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定,因此目前還沒有合適的數學模型。

#02

退火的意義:

退火能夠促進結晶增長,擴大升華孔道,減小升華阻力,縮短凍干時間,并且容易獲得優雅的外觀。有實驗研究表明,2%甘露醇凍干后的橫截面,在-3℃退火4小時后,孔徑由原來90μm變成了120m孔,初次干燥時間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預凍速率凍干后粉餅區別)

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初次凍結過程由于成核溫度的差異產生不同的晶粒形態和大小,從而使升華干燥不均勻,退火過程中的重結晶可減小這種差異,使產品更加均一。

退火過程能夠釋放出非晶態中可結晶物,提高非晶相Tg’,如甘氨酸和蔗糖(1:1)配方在-20°℃下退火,可使甘氨酸結晶析出,產品的Tg’由-44℃升高至-33℃,而且充足的結晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進行初次干燥,依然能維持良好的外觀,這樣就能大大提高允許的干燥溫度,縮短凍干周期。

退火過程能夠釋放出非晶態中的水分,使其重結晶,而使解析干燥變得容易。同時使凍干粉Tg升高,從而提高穩定性。但是需要注意的是,退火過程會造成冷凍濃縮液相分離,濃縮液中蛋白質在固液界面處可能發生變性。

總結


應用QbD的理念,在設計凍干工藝過程中,預凍階段是否退火及退火工藝參數的是必須要考慮的內容,可以通過溶質的性質,裝填體積等信息及DSC熱分析,電鏡掃描等檢測結果進行綜合考慮。一個經過良好設計的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期,而且能夠提高凍干粉的穩定性。


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